凝血酶調節素(Thrombomodulin,　TM)是一種表現於血管內皮細胞表面的醣蛋白，是生理上重要的抗凝血因子，其蛋白質結構從氨基端依序被分為類外源凝集素(lectin-like)結構區(TMD1),　EGF-like　結構區(TMD2),　serine/　threonine-rich結構區(TMD3),　transmembrane結構區(TMD4)及碳端的cytoplasmic結構區(TMD5)。　在最近的研究中，凝血酶調節素被指出除了能抗凝血之外，也具有其他的一些生物功能，包含對不同的細胞有　mitogenic的效應；　促進血管新生的活性以及可能參予在胚胎發育的過程。　在之前的研究中，我們發現了不管是在　in　vitro或是　in　vivo，凝血酶調節素的　domain　2和　3　(TMD23)都可以促進血管新生，　然而　TMD23調控血管新生的詳細機制仍然有待我們去研究。　在這個研究中，我們利用酵母菌表現系統表現　TMD23蛋白，同時我們利用點突變的方法也得到了三種失去了活化蛋白　C路徑的生物功能的　TMD23突變蛋白，接下來我們利用親和性鎳離子螯合樹脂管柱，純化出高純度的TMD23突變蛋白，並且我們利用凝血酶調節素輔因子活性測試分析的實驗證明這些突變的　TMD23蛋白都失去了活化蛋白　C路徑的能力。　接下來我們更進一步的証實這些突變的　TMD23蛋白具有跟wild　type　TMD23相似的生物活性，這些突變的　TMD23都可以促進人類臍靜脈內皮細胞　(human　umbilical　vein　endothelial　cell,　HUVEC)的生長,　移動和　tube的形成；並且可以刺激　ERK1/2和　Akt的活化。　除此之外，我們也研究可能調控此功能的候選者；利用修改過的　far　Western　blotting和　immunoprecipitation　-　Western　blotting分析法，我們發現重組　TMD23蛋白可能會跟人類臍靜脈內皮細胞上的纖維母細胞生長因子接受器　1　　(　fibroblast　growth　factor　receptor　1　,　FGFR1,　　Flg)有交互作用，這結果建議我們　TMD23可能是透過像是纖維母細胞生長因子接受器1之類的酪氨酸激酶接受器去調控血管新生。

Thrombomodulin　(TM)　is　a　vascular　endothelial　cell　receptor　and　cofactor　in　the　clinically　important　protein　C　anticoagulant　system.　TM　contains　five　structure　domains:　N-termianal　lectin-like　domain　(TMD1),　EGF-like　domain　(TMD2),　serine　and　threonine-rich　domain　(TMD3),　transmembrane　domain　(TMD4),　and　C-terminal　cytoplasmic　domain　(TMD5).　In　recent　studies,　TM　domains　were　shown　to　have　several　biological　functions　beyond　anticoagulation　including　mitogenic　effect　on　various　cells,　angiogenic　activity　and　the　possible　participation　in　the　embryogenesis.　In　our　previous　studies,　the　novel　angiogenic　effects　of　TM　domains　2　and　3　(TMD23)　were　discovered　both　in　vitro　and　in　vivo.　However,　the　detailed　mechanism　of　TMD23　modulating　angiogenesis　still　remained　to　be　solved.　In　this　study,　the　Pichica　pastoris　protein　expression　system　was　used　to　express　the　recombinant　TMD23　and　three　protein　C　activation-defected　TMD23　mutant　proteins　using　site-direct　mutagenesis.　The　recombinant　TMD23　proteins　were　purified　by　affinity　nickel-chelating　column　chromatography.　TM　cofactor　activity　assay　showed　that　these　site-direct　mutated　proteins　lost　their　protein　C　activation　activity.　We　further　demonstrated　that　the　biological　function　of　the　three　mutated　proteins　was　similar　to　that　of　the　wild　type　TMD23.　These　three　mutants　also　stimulated　proliferation,　migration　and　tube　formation　of　human　umbilical　vein　endothelial　cell　(HUVEC)　in　vitro　and　induced　activation　of　extracellular　signal-regulated　kinase　1/2　(ERK1/2)　and　Akt.　　We　showed　that　the　angiogenic　activity　of　TM　is　independent　of　protein　C　activation　pathway.　In　addition,　the　function　of　many　candidate　mediators　was　investigated.　By　modifying　far　Western　blotting　assay　and　immunoprecipitation　-　Western　blotting　analysis,　we　discovered　that　the　recombinant　TMD23　protein　may　interact　with　fibroblast　growth　factor　receptor　1　(FGFR1;　Flg)　in　HUVECs.　These　results　suggested　that　TMD23　might　act　through　tyrosyl　kinase-like　receptors　such　as　FGFR1　to　modulate　angiogenesis.

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