簡易檢索 / 詳目顯示

回結果列表
研究生： 朱啟賢
Chu, Che-hsien
論文名稱： 探討在Epithelial-Mesenchymal Transition過程中凝血酶調節素被抑制之機轉
The Mechanism of Thrombomodulin Downregulation in Epithelial-Mesenchymal Transition
指導教授： 吳華林
Wu, Hua-Lin
學位類別： 碩士
Master
系所名稱： 醫學院 - 醫學檢驗生物技術學系
Department of Medical Laboratory Science and Biotechnology
論文出版年： 2007
畢業學年度： 95
語文別： 英文
論文頁數： 64
中文關鍵詞： 凝血酶調節素
外文關鍵詞： Epithelial-mesenchymal transition
相關次數： 點閱：96  下載：0 
分享至:
查詢本校圖書館目錄 查詢臺灣博碩士論文知識加值系統 勘誤回報

    • 凝血酶調節素　(thrombomodulin)　為存在於血管內皮細胞表面的醣蛋白，可當作凝血酶的　(thrombin)　受體而抑制其促使血液凝集的功能。凝血酶調節素-凝血酶複合體　(TM-thrombin　complex)　會進而活化protein　C而促進抗凝血作用的發生。根據我們先前的研究發現，TM或許不只能調節凝血酶的促凝作用，同時在細胞與細胞之間的黏附作用（cell-cell　adhesion）也扮演了相當重要的角色。另外有研究指出在組織切片的結果也發現，癌症組織的TM含量比周圍的正常組織要來的低。這樣的結果與EMT(epithelial-mesenchymal　transition)過程中，許多黏附蛋白，如E-cadherin等的表現被抑制是相類似的。EMT是指在許多生理作用，如胚胎發育以及癌症發展過程中，細胞失去上皮細胞型態（epithelial　phenotype）的現象。此外在近年來的文獻指出Snail蛋白可以藉由扮演轉錄抑制因子的主要角色來促進EMT的發生，因此Snail蛋白被認為在EMT中扮演最重要的角色。在本研究中，利用具有高度內生性TM表現的角皮層細胞HaCaT來探討在一些生長因子EGF和TGF-1刺激模仿EMT現象的細胞模式下，以研究TM在EMT的過程是否具有另一新的重要角色。當我們利用EGF和TGF-1刺激模倣EMT現象時，我們發現不僅細胞外型有明顯的變化，還包含MMP-9、Snail表現量上升以及Snail入核，cadherin　蛋白的轉換，以及細胞骨架蛋白actin的重新分布。令人驚訝的是當EMT發生時，TM　的表現量也明顯的下降。當我們使用proteosome、lysosome以及MMPs　的抑制劑時，並不能使TM的表現量回覆。此外我們利用軟體分析，發現在TM　的基因上存在著Snail的目標結合序列。我們推測TM在EMT中表現被抑制可能和Snail相關。因此我們建立大量表現Snail蛋白的HaCaT　細胞株。我們很驚訝的發現當Snail大量表現時，Snail會分布在細胞核以及細胞核周圍的細胞質中，並且伴隨TM的表現量下降，以及E-cadherin的重新分布和MMP-9的活性上升。因此我們認為TM在EMT中被抑制的現象似乎是透過Snail蛋白的調控所導致。

    Thrombomodulin　(TM),　an　anti-coagulation　factor　on　the　plasma　membrane　of　endothelial　cells,　inhibits　the　procoagulant　functions　of　thrombin　and　also　acts　as　a　protein　cofactor　in　thrombin-catalyzed　activation　of　protein　C.　In　previous　studies,　we　proposed　that　TM　not　only　acts　as　an　anti-coagulation　factor　modulating　thrombin’s　functions,　but　also　plays　an　important　role　in　cell-cell　adhesion.　In　addition,　it　has　been　indicated　that　TM　is　negatively　expressed　at　the　primary　tumor　loci　after　tumor　metastasis,　which　was　similar　to　the　E-cadherin　expression　in　the　epithelial-mesenchymal　transition　(EMT).　EMT　is　defined　by　the　cell’s　morphological　change,　loss　of　epithelial　markers,　and　gain　of　mesenchymal　markers　involved　in　the　transition.　It　has　been　proven　that　the　Snail　family,　a　family　of　transcription　factors,　suppresses　E-cadherin　expression　in　the　EMT　of　Madin-Darby　Canine　Kidney　(MDCK)　cells.　In　our　study,　HaCaT,　a　human　keratinocyte　cell　line　which　expresses　endogenous　TM,　was　utilized　as　a　model　system　to　investigate　the　participation　of　TM　in　cell-cell　contact　during　the　EMT　process.　The　results　demonstrated　that　the　mRNA　levels　of　matrix　metalloproteinase-9　(MMP-9)　and　Snail　used　as　mesenchymal　markers　were　upregulated　in　HaCaT　cells　when　treated　with　transforming　growth　factor-1　(TGF-1)　and　epidermal　growth　factor　(EGF),　both　of　which　are　well　known　scatter　factors.　Surprisingly　TM　was　found　to　be　downregulated　while　cadherin　switching　and　F-actin　redistribution　were　also　observed.　It　was　observed　that　TM　downregulation　in　EMT　was　independent　of　proteosome,　lysosome　and　MMP　inhibitors.　　A　putative　Snail　binding　site　was　identified　on　the　promoter　of　TM.　We　further　established　stable　clones　of　HaCaT　cells　with　Snail　overexpression.　Furthermore,　the　activities　of　E-cadherin　redistribution,　TM　downregulation,　as　well　as　MMP-9　upregulation　were　also　detected　in　the　Snail　overexpressing　stable　clones.　It　was　hypothesized　that　the　downregulation　of　TM　in　the　EMT　process　might　occur　as　a　response　to　Snail　expression.

    I　Chinese　　Abstract　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　1 II　Abstract　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　3 III　Acknowledgments　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　5 IV　Content　Table 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　6 V　Introduction　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　10 A　Thrombomodulin　(TM)　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　10 B　EMT　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　11 VI　Specific　Aims　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　13 VII　Materials　and　Methods 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　14 1　Culture　and　subculture　of　HaCaT　Cells　　　　　　　　　　　　14 2　Cryopreservation　of　cultured　cells　　　　 　　　　　　　　　　　15 3　Retrieval　of　cells　from　frozen　storage　　　　　　　　　　　　　15 4　Agarose　Gel　Electrophoresis 　　　　　　　　　　　　　　　　　15 5　SDS-PAGE　(Sodium　Dodecyl　Sulfate-ｐolyacrylamide　Gel　Electrophoresis)　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　17 6　Western　Blotting　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　18 7　Plasmid　DNA　Extraction　(QIAprep　Spin　Miniprep　Kit　　　　　　20 8　Snail-pCDNA3.1　Transfection　into　HaCaT　Cells 　　　　　　　　　21 9　Immunofluorescent　staining 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　22 10　RNA　Extraction　and　RT-PCR 　　　　　　　　　　　　　　　　　23　　　 11　Gelatin　zymography　assay 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　25 VIII　Results 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　27 1　TGF　and　EGF　induced　Epithelial-mesenchymal　transition　in　HaCaT　cell.　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　27 2　EGF　and　TGF　upregulated　the　mesenchymal　marker,　MMP-9,　in　HaCaT　cells. 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　27 3　EGF　and　TGF　modulated　cadherin　switching　in　HaCaT　cells.　27 4　TM　was　downregulated　in　EMT　process.　　　　　　 　　　　　28 5　Redistribution　of　E-cadherin　and　F-actin　in　EMT. 　　　　　　　29 6　TM　was　downregulated　in　EMT　independent　of　proteosome,　lysosome　and　MMP　inhibitors. 　　　　　　　　　　　　　　　　　　29 7　Snail　was　upregulated　and　redistributed　in　EMT.　　　 　　　　　30 8　Over-expressed　Snail　downregulated　TM　expression　and　the　translocation　of　Snail　into　nucleus　in　HaCaT　cells. 　　　　　　　　30 9　TM　was　downregulated　in　accompany　with　E-cadherin　rearrangement　in　Snail　overexpressed　HaCaT　cells. 　　　　　　　　　　　　　　　30 10　MMP-9　was　upregulated　in　Snail　over-expressed　HaCaT　cells.　31 IX　Discussion 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　32 X　References 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　35 XI　Figures　and　Legends 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　40 1　EGF　and　TGF　mediated　EMT　in　HaCaT　cells.　　　　　　　　40 2　MMP-9　was　upregulated　in　EMT　in　HaCaT　cells.　　　　　　　41 3　EGF　and　TGF　triggered　cadherin　switching　in　EMT　process.　42 4　TM　was　downregulated　in　EMT　process.　　　　　　　　　　　　43 5　E-cadherin　and　F-actin　were　redistributed　in　EMT.　　　　　　　44 6　TM　donwregulation　in　EMT　was　independent　of　proteosome　　inhibitors.　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　45 7　TM　donwregulation　in　EMT　was　independent　of　lysosome　and　MMPs　inhibitors. 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　46 8　Snail　was　upregulated　and　redistributed　in　EMT. 　　　　　　　　47 9　TM　was　downregulated　in　Snail　overexpressed　HaCaT　cells. 　　48 10　Snail　was　upregulated　and　translocated　into　nucleus　in　Snail　overexpressed　HaCaT　cells. 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　49 11　TM　was　downregulated　in　Snail　overexpressed　HaCaT　cells.　　50 12　TM　was　downregulated　and　followed　by　E-cadherin　rearrangement　in　Snail　overexpressed　HaCaT　cells. 　　　　　　　　　　　　　　　　51 13　Analysis　of　MMP-9　expression　in　normal　and　Snail　over-expressed　HaCaT　cells. 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　52 XIII　Reagents,　Drugs　and　Chemicals 　　　　　　　　　　　　　　　53 XIV　Instruments 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　58 XV　Abbreviations 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　60 XVI　Appendixes 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　62 1　The　structure　of　Thrombomodulin　(TM) 　　　　　　　　　　　　62 2　Putative　Snail　binding　site　was　found　on　TM　promoter. 　　　63 XVII　Resume 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　64

    1. Bussemakers　MJ,　Van　Bokhoven　A,　Tomita　K,　Jansen　CF,　and　Schalken　JA.　Complex　cadherin　expression　in　human　prostate　cancer　cells.　Int　J　Cancer　85:　446-450,　2000.
    2. Cano　A,　Perez-Moreno　MA,　Rodrigo　I,　Locascio　A,　Blanco　MJ,　del　Barrio　MG,　Portillo　F,　and　Nieto　MA.　The　transcription　factor　snail　controls　epithelial-mesenchymal　transitions　by　repressing　E-cadherin　expression.　Nat　Cell　Biol　2:　76-83,　2000.
    3. Chaffer　CL,　Brennan　JP,　Slavin　JL,　Blick　T,　Thompson　EW,　and　Williams　ED.　Mesenchymal-to-epithelial　transition　facilitates　bladder　cancer　metastasis:　role　of　fibroblast　growth　factor　receptor-2.　Cancer　research　66:　11271-11278,　2006.
    4. Chambers　AF　and　Matrisian　LM.　Changing　views　of　the　role　of　matrix　metalloproteinases　in　metastasis.　J　Natl　Cancer　Inst　89:　1260-1270,　1997.
    5. Comijn　J,　Berx　G,　Vermassen　P,　Verschueren　K,　van　Grunsven　L,　Bruyneel　E,　Mareel　M,　Huylebroeck　D,　and　van　Roy　F.　The　two-handed　E　box　binding　zinc　finger　protein　SIP1　downregulates　E-cadherin　and　induces　invasion.　Molecular　cell　7:　1267-1278,　2001.
    6. Curran　S　and　Murray　GI.　Matrix　metalloproteinases　in　tumour　invasion　and　metastasis.　J　Pathol　189:　300-308,　1999.
    7. Davies　M,　Robinson　M,　Smith　E,　Huntley　S,　Prime　S,　and　Paterson　I.　Induction　of　an　epithelial　to　mesenchymal　transition　in　human　immortal　and　malignant　keratinocytes　by　TGF-beta1　involves　MAPK,　Smad　and　AP-1　signalling　pathways.　J　Cell　Biochem　95:　918-931,　2005.
    8. Debnath　J　and　Brugge　JS.　Modelling　glandular　epithelial　cancers　in　three-dimensional　cultures.　Nature　reviews　5:　675-688,　2005.
    9. Esmon　CT.　Thrombomodulin　as　a　model　of　molecular　mechanisms　that　modulate　protease　specificity　and　function　at　the　vessel　surface.　Faseb　J　9:　946-955,　1995.
    10. Esmon　CT,　Esmon　NL,　and　Harris　KW.　Complex　formation　between　thrombin　and　thrombomodulin　inhibits　both　thrombin-catalyzed　fibrin　formation　and　factor　V　activation.　J　Biol　Chem　257:　7944-7947,　1982.
    11. Guaita　S,　Puig　I,　Franci　C,　Garrido　M,　Dominguez　D,　Batlle　E,　Sancho　E,　Dedhar　S,　De　Herreros　AG,　and　Baulida　J.　Snail　induction　of　epithelial　to　mesenchymal　transition　in　tumor　cells　is　accompanied　by　MUC1　repression　and　ZEB1　expression.　The　Journal　of　biological　chemistry　277:　39209-39216,　2002.
    12. Gumbiner　BM.　Regulation　of　cadherin-mediated　adhesion　in　morphogenesis.　Nature　reviews　6:　622-634,　2005.
    13. Hajra　KM　and　Fearon　ER.　Cadherin　and　catenin　alterations　in　human　cancer.　Genes,　chromosomes　&　cancer　34:　255-268,　2002.
    14. Hay　ED.　An　overview　of　epithelio-mesenchymal　transformation.　Acta　Anat　(Basel)　154:　8-20,　1995.
    15. Huang　HC,　Shi　GY,　Jiang　SJ,　Shi　CS,　Wu　CM,　Yang　HY,　and　Wu　HL.　Thrombomodulin-mediated　cell　adhesion:　involvement　of　its　lectin-like　domain.　J　Biol　Chem　278:　46750-46759,　2003.
    16. Ikenouchi　J,　Matsuda　M,　Furuse　M,　and　Tsukita　S.　Regulation　of　tight　junctions　during　the　epithelium-mesenchyme　transition:　direct　repression　of　the　gene　expression　of　claudins/occludin　by　Snail.　Journal　of　cell　science　116:　1959-1967,　2003.
    17. Islam　S,　Carey　TE,　Wolf　GT,　Wheelock　MJ,　and　Johnson　KR.　Expression　of　N-cadherin　by　human　squamous　carcinoma　cells　induces　a　scattered　fibroblastic　phenotype　with　disrupted　cell-cell　adhesion.　The　Journal　of　cell　biology　135:　1643-1654,　1996.
    18. Jaggi　M,　Nazemi　T,　Abrahams　NA,　Baker　JJ,　Galich　A,　Smith　LM,　and　Balaji　KC.　N-cadherin　switching　occurs　in　high　Gleason　grade　prostate　cancer.　Prostate　66:　193-199,　2006.
    19. Jorda　M,　Olmeda　D,　Vinyals　A,　Valero　E,　Cubillo　E,　Llorens　A,　Cano　A,　and　Fabra　A.　Upregulation　of　MMP-9　in　MDCK　epithelial　cell　line　in　response　to　expression　of　the　Snail　transcription　factor.　Journal　of　cell　science　118:　3371-3385,　2005.
    20. Lager　DJ,　Callaghan　EJ,　Worth　SF,　Raife　TJ,　and　Lentz　SR.　Cellular　localization　of　thrombomodulin　in　human　epithelium　and　squamous　malignancies.　The　American　journal　of　pathology　146:　933-943,　1995.
    21. Lee　JM,　Dedhar　S,　Kalluri　R,　and　Thompson　EW.　The　epithelial-mesenchymal　transition:　new　insights　in　signaling,　development,　and　disease.　The　Journal　of　cell　biology　172:　973-981,　2006.
    22. Martinez-Estrada　OM,　Culleres　A,　Soriano　FX,　Peinado　H,　Bolos　V,　Martinez　FO,　Reina　M,　Cano　A,　Fabre　M,　and　Vilaro　S.　The　transcription　factors　Slug　and　Snail　act　as　repressors　of　Claudin-1　expression　in　epithelial　cells.　The　Biochemical　journal　394:　449-457,　2006.
    23. Matsumoto　M,　Natsugoe　S,　Nakashima　S,　Shimada　M,　Nakano　S,　Kusano　C,　Baba　M,　Takao　S,　Matsushita　Y,　and　Aikou　T.　Biological　evaluation　of　undifferentiated　carcinoma　of　the　esophagus.　Ann　Surg　Oncol　7:　204-209,　2000.
    24. Matsushita　Y,　Yoshiie　K,　Imamura　Y,　Ogawa　H,　Imamura　H,　Takao　S,　Yonezawa　S,　Aikou　T,　Maruyama　I,　and　Sato　E.　A　subcloned　human　esophageal　squamous　cell　carcinoma　cell　line　with　low　thrombomodulin　expression　showed　increased　invasiveness　compared　with　a　high　thrombomodulin-expressing　clone--thrombomodulin　as　a　possible　candidate　for　an　adhesion　molecule　of　squamous　cell　carcinoma.　Cancer　letters　127:　195-201,　1998.
    25. Medici　D,　Hay　ED,　and　Goodenough　DA.　Cooperation　between　snail　and　LEF-1　transcription　factors　is　essential　for　TGF-beta1-induced　epithelial-mesenchymal　transition.　Molecular　biology　of　the　cell　17:　1871-1879,　2006.
    26. Miettinen　PJ,　Ebner　R,　Lopez　AR,　and　Derynck　R.　TGF-beta　induced　transdifferentiation　of　mammary　epithelial　cells　to　mesenchymal　cells:　involvement　of　type　I　receptors.　The　Journal　of　cell　biology　127:　2021-2036,　1994.
    27. Miyoshi　A,　Kitajima　Y,　Sumi　K,　Sato　K,　Hagiwara　A,　Koga　Y,　and　Miyazaki　K.　Snail　and　SIP1　increase　cancer　invasion　by　upregulating　MMP　family　in　hepatocellular　carcinoma　cells.　British　journal　of　cancer　90:　1265-1273,　2004.
    28. Nawrocki-Raby　B,　Gilles　C,　Polette　M,　Martinella-Catusse　C,　Bonnet　N,　Puchelle　E,　Foidart　JM,　Van　Roy　F,　and　Birembaut　P.　E-Cadherin　mediates　MMP　down-regulation　in　highly　invasive　bronchial　tumor　cells.　The　American　journal　of　pathology　163:　653-661,　2003.
    29. Nawshad　A,　Lagamba　D,　Polad　A,　and　Hay　ED.　Transforming　growth　factor-beta　signaling　during　epithelial-mesenchymal　transformation:　implications　for　embryogenesis　and　tumor　metastasis.　Cells　Tissues　Organs　179:　11-23,　2005.
    30. Nieto　MA.　The　snail　superfamily　of　zinc-finger　transcription　factors.　Nature　reviews　3:　155-166,　2002.
    31. Ogawa　H,　Yonezawa　S,　Maruyama　I,　Matsushita　Y,　Tezuka　Y,　Toyoyama　H,　Yanagi　M,　Matsumoto　H,　Nishijima　H,　Shimotakahara　T,　Aikou　T,　and　Sato　E.　Expression　of　thrombomodulin　in　squamous　cell　carcinoma　of　the　lung:　its　relationship　to　lymph　node　metastasis　and　prognosis　of　the　patients.　Cancer　letters　149:　95-103,　2000.
    32. Ohkubo　T　and　Ozawa　M.　The　transcription　factor　Snail　downregulates　the　tight　junction　components　independently　of　E-cadherin　downregulation.　Journal　of　cell　science　117:　1675-1685,　2004.
    33. Peinado　H,　Portillo　F,　and　Cano　A.　Transcriptional　regulation　of　cadherins　during　development　and　carcinogenesis.　The　International　journal　of　developmental　biology　48:　365-375,　2004.
    34. Peinado　H,　Quintanilla　M,　and　Cano　A.　Transforming　growth　factor　beta-1　induces　snail　transcription　factor　in　epithelial　cell　lines:　mechanisms　for　epithelial　mesenchymal　transitions.　J　Biol　Chem　278:　21113-21123,　2003.
    35. Petersen　TE.　The　amino-terminal　domain　of　thrombomodulin　and　pancreatic　stone　protein　are　homologous　with　lectins.　FEBS　letters　231:　51-53,　1988.
    36. Raife　TJ,　Lager　DJ,　Madison　KC,　Piette　WW,　Howard　EJ,　Sturm　MT,　Chen　Y,　and　Lentz　SR.　Thrombomodulin　expression　by　human　keratinocytes.　Induction　of　cofactor　activity　during　epidermal　differentiation.　The　Journal　of　clinical　investigation　93:　1846-1851,　1994.
    37. Shibata　T,　Ochiai　A,　Gotoh　M,　Machinami　R,　and　Hirohashi　S.　Simultaneous　expression　of　cadherin-11　in　signet-ring　cell　carcinoma　and　stromal　cells　of　diffuse-type　gastric　cancer.　Cancer　Lett　99:　147-153,　1996.
    38. Suehiro　T,　Shimada　M,　Matsumata　T,　Taketomi　A,　Yamamoto　K,　and　Sugimachi　K.　Thrombomodulin　inhibits　intrahepatic　spread　in　human　hepatocellular　carcinoma.　Hepatology　(Baltimore,　Md　21:　1285-1290,　1995.
    39. Suzuki　K,　Kusumoto　H,　Deyashiki　Y,　Nishioka　J,　Maruyama　I,　Zushi　M,　Kawahara　S,　Honda　G,　Yamamoto　S,　and　Horiguchi　S.　Structure　and　expression　of　human　thrombomodulin,　a　thrombin　receptor　on　endothelium　acting　as　a　cofactor　for　protein　C　activation.　Embo　J　6:　1891-1897,　1987.
    40. Tabata　M,　Sugihara　K,　Yonezawa　S,　Yamashita　S,　and　Maruyama　I.　An　immunohistochemical　study　of　thrombomodulin　in　oral　squamous　cell　carcinoma　and　its　association　with　invasive　and　metastatic　potential.　J　Oral　Pathol　Med　26:　258-264,　1997.
    41. Tezuka　Y,　Yonezawa　S,　Maruyama　I,　Matsushita　Y,　Shimizu　T,　Obama　H,　Sagara　M,　Shirao　K,　Kusano　C,　Natsugoe　S,　and　et　al.　Expression　of　thrombomodulin　in　esophageal　squamous　cell　carcinoma　and　its　relationship　to　lymph　node　metastasis.　Cancer　research　55:　4196-4200,　1995.
    42. Thiery　JP.　Epithelial-mesenchymal　transitions　in　tumour　progression.　Nature　reviews　2:　442-454,　2002.
    43. Vega　S,　Morales　AV,　Ocana　OH,　Valdes　F,　Fabregat　I,　and　Nieto　MA.　Snail　blocks　the　cell　cycle　and　confers　resistance　to　cell　death.　Genes　Dev　18:　1131-1143,　2004.
    44. Vincan　E,　Brabletz　T,　Faux　MC,　and　Ramsay　RG.　A　human　three-dimensional　cell　line　model　allows　the　study　of　dynamic　and　reversible　epithelial-mesenchymal　and　mesenchymal-epithelial　transition　that　underpins　colorectal　carcinogenesis.　Cells,　tissues,　organs　185:　20-28,　2007.
    45. Yang　J,　Mani　SA,　Donaher　JL,　Ramaswamy　S,　Itzykson　RA,　Come　C,　Savagner　P,　Gitelman　I,　Richardson　A,　and　Weinberg　RA.　Twist,　a　master　regulator　of　morphogenesis,　plays　an　essential　role　in　tumor　metastasis.　Cell　117:　927-939,　2004.
    46. Yokoyama　K,　Kamata　N,　Fujimoto　R,　Tsutsumi　S,　Tomonari　M,　Taki　M,　Hosokawa　H,　and　Nagayama　M.　Increased　invasion　and　matrix　metalloproteinase-2　expression　by　Snail-induced　mesenchymal　transition　in　squamous　cell　carcinomas.　International　journal　of　oncology　22:　891-898,　2003.
    47. Zavadil　J,　Bitzer　M,　Liang　D,　Yang　YC,　Massimi　A,　Kneitz　S,　Piek　E,　and　Bottinger　EP.　Genetic　programs　of　epithelial　cell　plasticity　directed　by　transforming　growth　factor-beta.　Proc　Natl　Acad　Sci　U　S　A　98:　6686-6691,　2001.
    48. Zavadil　J　and　Bottinger　EP.　TGF-beta　and　epithelial-to-mesenchymal　transitions.　Oncogene　24:　5764-5774,　2005.
    49. Zeisberg　M,　Hanai　J,　Sugimoto　H,　Mammoto　T,　Charytan　D,　Strutz　F,　and　Kalluri　R.　BMP-7　counteracts　TGF-beta1-induced　epithelial-to-mesenchymal　transition　and　reverses　chronic　renal　injury.　Nat　Med　9:　964-968,　2003.
    50. Zeisberg　M　and　Kalluri　R.　The　role　of　epithelial-to-mesenchymal　transition　in　renal　fibrosis.　J　Mol　Med　82:　175-181,　2004.
    51. Zhang　Y,　Weiler-Guettler　H,　Chen　J,　Wilhelm　O,　Deng　Y,　Qiu　F,　Nakagawa　K,　Klevesath　M,　Wilhelm　S,　Bohrer　H,　Nakagawa　M,　Graeff　H,　Martin　E,　Stern　DM,　Rosenberg　RD,　Ziegler　R,　and　Nawroth　PP.　Thrombomodulin　modulates　growth　of　tumor　cells　independent　of　its　anticoagulant　activity.　The　Journal　of　clinical　investigation　101:　1301-1309,　1998.

    無法下載圖示 校內：2106-07-27公開
    校外：2106-07-27公開
    電子論文尚未授權公開，紙本請查館藏目錄
    QR CODE