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研究生： 游帝凱
Yu, Ti-kai
論文名稱： 三聚磷酸鹽交聯chitosan顆粒之製備與改質及其在蛋白質藥物釋放之測定
Preparation and modification of chitosan beads crosslinked by tripolyphosphate for controlled release of protein drugs.
指導教授： 林睿哲
Lin, Jui-Che
學位類別： 碩士
Master
系所名稱： 工學院 - 化學工程學系
Department of Chemical Engineering
論文出版年： 2006
畢業學年度： 94
語文別： 中文
論文頁數： 93
中文關鍵詞： 幾丁聚醣 、褐藻酸 、藥物控制釋放
外文關鍵詞： alginate, chitosan, drug controlled release
相關次數： 點閱：193  下載：1 
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    • 　當幾丁聚醣水溶液以液滴的形式，滴入三聚磷酸鹽水溶液中後，會由於物理性的離子交聯作用，而形成型態圓潤的顆粒。在實驗中亦可將褐藻酸加入三聚磷酸鹽水溶液，透過聚電解質複合層的形式，達到顆粒表面改質之目的。

    　本實驗將以牛體血清白蛋白作為標準藥物，結合上述之造粒系統，進行蛋白質藥物控制釋放實驗之探討。

    　實驗結果發現，當幾丁聚醣、三聚磷酸鹽、與褐藻酸之濃度組成不同時，會因造粒時的擴散差異，使顆粒的結構各有不同。顆粒結構主要由密實的外殼層與多孔的核心所組成，不同的顆粒結構將影響到該顆粒之膨潤性質、藥物包埋率、以及釋放曲線之表現。

    　在添加褐藻酸之顆粒表面改質中，會發現藥物包埋率有相當顯著的提升，在藥物釋放時則會有較強烈的釋放傾向。但未改質的顆粒卻僅有約50%的包埋率，與較弱的釋放趨勢。

    As　chitosan　solution　was　dropped　into　tripolyphosphate　solution,　round　beads　were　formed　immediately　with　the　formation　of　ionic-crosslink　between　these　two　components.　Alginate　may　also　be　added　into　tripolyphophate　solution　in　order　to　form　polyelectrolyte　layer　for　bead　surface　modification.　In　this　study,　a　protein　drug　controlled　release　system　was　investigated　by　using　bovine　serum　albumin　as　a　model　drug　and　beads　aforementioned　as　the　carrier　matrix.

    After　a　series　of　experiments,　it　was　noticed　that　using　different　concentration　ratios　of　chtosan,　tripolyphosphate,　and　alginate　solution　would　lead　to　the　diffusion　differences　during　the　bead　formation,　and,　henceforth,　make　the　bead　structures　very　different　from　each　other.　The　bead　structure　is　generally　consisted　of　a　dense　cortex　and　a　porous　core.　The　variation　of　the　bead　structure　would　affect　the　swelling　properties,　drug　loading　efficiencies,　and　release　profiles　of　these　beads.

    In　the　alginate-modified　beads,　the　drug　loading　efficiency　was　dramatically　increased,　and　the　drug　release　tendency　was　also　amplified.　In　contrast,　the　unmodified　beads　had　only　about　50%　loading　efficiency　and　a　very　limited　release　tendency　instead.

    目錄 中文摘要......................................................................I ABSTRACT.....................................................................II 誌謝........................................................................III 目錄.........................................................................IV 圖目錄......................................................................VII 表目錄.　....................................................................XI 第一章前言....................................................................1 第二章文獻回顧................................................................3 2-1　蛋白質藥物...............................................................3 2-2　藥物控制釋放.............................................................4 　2-2-1　藥物載體材料.........................................................6 　2-2-2　藥物包埋策略.........................................................7 　2-2-3　藥物釋放機制.........................................................8 2-3　幾丁聚醣(CHITOSAN)　....................................................12 　2-3-1　幾丁質..............................................................12 　2-3-2　幾丁聚醣............................................................13 　2-3-3　幾丁聚醣在藥物包埋之運用............................................14 　2-3-4　褐藻酸鈉............................................................15 第三章實驗內容...............................................................24 3-1　實驗藥品與儀器..........................................................24 　3-1-1　藥品................................................................24 　3-1-2　儀器................................................................26 3-2　包埋造粒流程............................................................27 　3-2-1　配製溶液............................................................27 　3-2-2　造粒方法............................................................28 3-3　分析鑑定................................................................29 　3-3-1　蛋白質定量方法......................................................29 　3-3-2　包埋率之測定........................................................31 　3-3-3　膨潤率之測定........................................................31 　3-3-4　釋放曲線............................................................32 　3-3-5　掃瞄式電子顯微鏡影像................................................33 　3-3-6　FITC-BSA之螢光顯微鏡影像............................................34 第四章結果與討論.............................................................41 4-1　顆粒結構................................................................41 　4-1-1　不同Chitosan濃度下，造粒後顆粒結構之差異............................42 　4-1-2　不同TPP濃度下，造粒後顆粒結構之差異.................................43 　4-1-3　不同Alginate濃度下，造粒後顆粒結構之差異............................45 　4-1-4　真空乾燥之產品顆粒在釋放前後之結構差異..............................46 4-2　膨潤率(SWELLING　RATIO).................................................47 　4-2-1　不同Chitosan濃度下膨潤率之差異......................................47 　4-2-2　不同TPP濃度下膨潤率之差異...........................................48 　4-2-3　不同Alginate濃度下膨潤率之差異......................................49 　4-2-4　膨潤率總結..........................................................49 4-3　包埋率(LOADING　EFFICIENCY)　...........................................51 　4-3-1　不同Chitosan濃度下包埋率之差異......................................51 　4-3-2　不同TPP濃度下包埋率之差異...........................................52 　4-3-3　不同Alginate濃度下包埋率之差異......................................52 　4-3-4　包埋率總結..........................................................53 4-4　釋放曲線(RELEASE　PROFILE)　............................................55 　4-4-1　不同Chitosan濃度下釋放曲線之差異....................................55 　4-4-2　不同TPP濃度下釋放曲線之差異.........................................56 　4-4-3　不同Alginate濃度下釋放曲線之差異....................................57 　4-4-4　表面再改質..........................................................58 　4-4-5　釋放曲線總結........................................................60 第五章結論與未來展望.........................................................85 參考文獻.....................................................................87 自述.........................................................................93 圖目錄 圖2-1　(A)傳統藥物血中藥物濃度隨時間之變化...................................17 圖2-1　(B)理想型血中藥物濃度隨時間之變化.....................................17 圖2-2　藥物包埋策略..........................................................17 圖2-3　藥物釋放機制為擴散....................................................18 圖2-4　藥物釋放機制為擴散，增加外質傳阻力....................................18 圖2-5　藥物釋放機制為先膨潤再擴散............................................19 圖2-6　藥物釋放機制為先膨潤再擴散時，載體孔洞之變化..........................19 圖2-7　藥物擴散機制為載體降解................................................19 圖2-8　幾丁質(Chitin)之化學結構..............................................20 圖2-9　幾丁聚醣(Chitosan)之化學結構..........................................20 圖2-10　NOCC　(N,O-carboxymethyl　chitosan)之化學結構........................20 圖2-11　以三聚磷酸鹽交聯chitosan之機制.......................................21 圖2-12　褐藻酸(Alginate)之化學結.............................................21 圖3-1　造粒流程示意圖........................................................39 圖3-2　Coomassie　Brilliant　Blue　G250之分子構造............................39 圖3-3　蛋白質濃度定量檢量線..................................................40 圖3-4　蛋白質與FITC結合之反應示意圖..........................................40 圖4-1　造粒過程中各反應物擴散趨勢示意圖......................................61 圖4-2　編號R210之顆粒，表面(左)與剖面(右)之SEM影像...........................62 圖4-3　編號R310之顆粒，表面(左)與剖面(右)之SEM影像...........................63 圖4-4　編號R410之顆粒，表面(左)與剖面(右)之SEM影像...........................64 圖4-5　編號R300之顆粒，表面(左上)與剖面(左下、右)之SEM影像...................65 圖4-6　編號R320之顆粒，表面(左上)與剖面(左下、右)之SEM影像...................66 圖4-7　編號R312之顆粒，表面(左)與剖面(右)之SEM影像...........................67 圖4-8　編號R314之顆粒，表面(左)與剖面(右)之SEM影像...........................68 圖4-9(A)　編號R210之chitosan顆粒在真空乾燥後，未進行釋放實驗前，表面之SEM影像 .............................................................................69 圖4-9(B)　編號R210之chitosan顆粒在真空乾燥並進行釋放實驗後，再以冷凍乾燥處理， 表面之SEM影像................................................................69 圖4-10(A)　編號R310之chitosan顆粒在真空乾燥後，未進行釋放實驗前，表面(左)與剖 面(右)之SEM影像..............................................................70 圖4-10(B)　編號R310之chitosan顆粒在真空乾燥並進行釋放實驗後，再以冷凍乾燥處理 ，表面(左)與剖面(右)之SEM影像................................................70 圖4-11(A)　編號R410之chitosan顆粒在真空乾燥後，未進行釋放實驗前，表面之SEM影像 .............................................................................71 圖4-11(B)　編號R410之chitosan顆粒在真空乾燥並進行釋放實驗後，再以冷凍乾燥處理 ，表面(左)及剖面(右)之SEM影像................................................71 圖4-12(A)　編號R300之chitosan顆粒在真空乾燥後，未進行釋放實驗前，剖面之SEM影像 .............................................................................72 圖4-12(B)　編號R300之chitosan顆粒在真空乾燥並進行釋放實驗後，再以冷凍乾燥處理 ，剖面之SEM影像..............................................................72 圖4-13(A)　編號R320之chitosan顆粒在真空乾燥後，未進行釋放實驗前，剖面之SEM影像 .............................................................................73 圖4-13(B)　編號R320之chitosan顆粒在真空乾燥並進行釋放實驗後，再以冷凍乾燥處理 ，剖面之SEM影像..............................................................73 圖4-14(A)　編號R312之chitosan顆粒在真空乾燥後，未進行釋放實驗前，表面之SEM影像 .............................................................................74 圖4-14(B)　編號R312之chitosan顆粒在真空乾燥並進行釋放實驗後，再以冷凍乾燥處理 ，表面SEM影像................................................................74 圖4-15　不同Chitosan濃度下膨潤率之差異.......................................75 圖4-16　不同TPP濃度下膨潤率之差異............................................75 圖4-17　不同TPP濃度下膨潤率之差異(R200,　R210)...............................76 圖4-18　不同Alginate濃度下膨潤率之差異.......................................76 圖4-19　不同Chitosan濃度下包埋率之差異.......................................77 圖4-20　不同TPP濃度下包埋率之差異............................................77 圖4-21　不同Alginate濃度下包埋率之差異.......................................78 圖4-22　編號R210之FITC-BSA顆粒，表面(左)與剖面(右)之螢光顯微鏡影像...........79 圖4-23　編號R310之FITC-BSA顆粒，表面(左)與剖面(右)之螢光顯微鏡影像...........79 圖4-24　編號R410之FITC-BSA顆粒，表面(左)與剖面(右)之螢光顯微鏡影像...........79 圖4-25　編號R300之FITC-BSA顆粒，表面(左)與剖面(右)之螢光顯微鏡影像...........80 圖4-26　編號R320之FITC-BSA顆粒，表面(左)與剖面(右)之螢光顯微鏡影像...........80 圖4-27　編號R312之FITC-BSA顆粒，表面(左)與剖面(右)之螢光顯微鏡影像...........80 圖4-28　不同Chitosan濃度下釋放曲線之差異.....................................81 圖4-29　不同TPP濃度下釋放曲線之差異..........................................81 圖4-30　不同TPP濃度下釋放曲線之差異(R300,　R310,　R320,　R330,　340).........82 圖4-31　不同TPP濃度下釋放曲線之差異(R410,　R420,　R430)......................82 圖4-32　不同Alginate濃度下釋放曲線之差異.....................................83 圖4-33　Alginate改質顆粒之表面再改質釋放曲線.................................84 圖4-34　Alginate改質顆粒之表面再改質釋放曲線.................................84 表目錄 表2-1　對環境變化敏感之高分子藥物載體材料....................................22 表2-2　幾丁質與幾丁聚醣之應用................................................23 表3-1　不同實驗編號與其濃度配方之組成........................................38 表4-1　各組成之膨潤率平均值與其誤差範圍......................................61

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    下載圖示 校內：2011-07-19公開
    校外：2011-07-19公開
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